科學(xué)家們確定了一個(gè)有助于防止“胰島素休克”的關(guān)鍵因素，并可能為數(shù)百萬糖尿病患者使用的激素治療找到替代品。

自從胰島素被發(fā)現(xiàn)以來已經(jīng)過去了一個(gè)多世紀(jì)，在這段時(shí)間里，激素的治療能力得到了擴(kuò)展和完善。胰島素是1型糖尿病和2型糖尿病的基本治療藥物。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的數(shù)據(jù)，大約有840萬美國人使用胰島素。


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一百年的研究極大地促進(jìn)了醫(yī)學(xué)和生物化學(xué)對胰島素如何工作以及缺乏胰島素時(shí)會發(fā)生什么的理解，但反過來，如何預(yù)防可能致命的胰島素過度反應(yīng)仍然是一個(gè)謎團(tuán)。

2023年4月20日在《細(xì)胞代謝》在線版雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)醫(yī)學(xué)院的一組科學(xué)家與他的同事描述了保護(hù)我們免受體內(nèi)胰島素過量影響的機(jī)制。

高級研究作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和病理學(xué)杰出教授邁克爾卡林博士說：雖然胰島素是最重要的激素之一，其不足會導(dǎo)致死亡，但胰島素過多也可能致命。

雖然我們的身體可以微調(diào)胰島素的產(chǎn)生，但接受胰島素或刺激胰島素分泌的藥物治療的患者通常會出現(xiàn)低血糖，這種情況如果未被發(fā)現(xiàn)和治療，可能會導(dǎo)致癲癇發(fā)作、昏迷甚至死亡，這便被稱為胰島素休克。

低血糖癥（低血糖）是糖尿病患者死亡的重要原因。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員描述了可降低胰島素休克風(fēng)險(xiǎn)的“人體天然防御或安全閥”。

該物質(zhì)是一種稱為1,6-二磷酸果糖磷酸酶或FBP1的代謝酶，它用于控制糖異生，這是肝臟在睡眠期間合成葡萄糖（細(xì)胞和組織使用的主要能量來源）并將其分泌到維持血液中葡萄糖的穩(wěn)定供應(yīng)。

一些抗糖尿病藥物，如二甲雙胍，抑制糖異生但沒有明顯的不良影響。出生時(shí)患有罕見遺傳病且不能產(chǎn)生足夠的FBP1的兒童也可以保持健康并長壽。

但在其他情況下，當(dāng)身體缺乏葡萄糖或碳水化合物時(shí)，F(xiàn)BP1缺乏會導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖癥。如果不輸注葡萄糖，可能會發(fā)生抽搐、昏迷甚至死亡。

使問題更加復(fù)雜和混亂的是，F(xiàn)PB1缺乏與葡萄糖饑餓相結(jié)合會產(chǎn)生與糖異生無關(guān)的不利影響，例如脂肪肝增大、輕度肝損傷和血脂或脂肪升高。

為了更好地理解FBP1的作用，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)具有肝臟特異性FBP1缺陷的小鼠模型，準(zhǔn)確地模擬了人類的狀況。與FBP1缺陷兒童一樣，這些小鼠在禁食前表現(xiàn)正常且健康，這很快導(dǎo)致上述嚴(yán)重的低血糖癥以及肝臟異常和高脂血癥。

研究人員發(fā)現(xiàn)FBP1具有多重作用。除了在果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖中發(fā)揮作用外，F(xiàn)BP1還具有第二個(gè)非酶促但關(guān)鍵的功能：它抑制蛋白激酶AKT，這是胰島素活性的主要通道。

基本上，F(xiàn)BP1可以控制AKT并防止胰島素高反應(yīng)性、低血糖休克和急性脂肪肝疾病。

與中國重慶大學(xué)的科學(xué)家合作，研究人員開發(fā)了一種源自FBP1的肽（一串氨基酸），它破壞了FBP1與AKT和另一種使AKT失活的蛋白質(zhì)的結(jié)合。

這種肽的作用類似于胰島素模擬物，可激活A(yù)KT，當(dāng)注射到由于長期食用高脂肪飲食而導(dǎo)致胰島素抵抗（一種非常常見的糖尿病前期病癥）的小鼠體內(nèi)時(shí)，這種肽（綽號E7）可以逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗并恢復(fù)正常的血糖控制。

研究人員希望將E7進(jìn)一步開發(fā)為臨床上有用的胰島素替代品，因?yàn)槲覀冇谐浞值睦碛上嘈潘惶赡芤鹨葝u素休克。


參考資料：
“Fructose-1,6-bisphosphatase is a nonenzymatic safety valve that curtails AKT activation to prevent insulin hyperresponsiveness” by
Author links open overlay panelLi Gu 1 11, Yahui Zhu 2 11, Kosuke Watari 1, Maiya Lee 1, Junlai Liu 1, Sofia Perez 1, Melinda Thai 1, Joshua E. Mayfield 3, Bichen Zhang 4, Karina Cunha e Rocha 4, Fuming Li 5 6 7, Laura C. Kim 5 6, Alexander C. Jones 3, Igor H. Wierzbicki 3, Xiao Liu 4 8, Alexandra C. Newton 3, Tatiana Kisseleva 8, Jun Hee Lee 9, Wei Ying 4, David J. Gonzalez 3 10, Alan R. Saltiel 4, M. Celeste Simon 5 6, Michael Karin, 20 April 2023, Cell Metabolism.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.021